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Científicos israelíes desarrollan un nuevo enfoque para el dolor crónico

Científicos israelíes desarrollan un nuevo enfoque para el dolor crónico

Hana Levi Julian

1 de septiembre de 2020

Foto: Micrografía confocal de una neurona sensorial periférica en cultivo. Las tinciones de marcador y los anticuerpos se utilizan para identificar neuronas (rojo), proteína c-Fos (verde) y núcleos (azul). Tenga en cuenta la localización nuclear de c-Fos

Algo así como una cuarta parte de la población mundial sufre de dolor crónico en algún momento de su vida. A diferencia del dolor agudo -por ejemplo, la sensación después de golpear el dedo con un martillo-, es posible que el dolor crónico ni siquiera tenga una causa clara y que persista durante años o toda la vida. La carga del dolor crónico incluye daños a la salud física y mental, menor productividad y adicción a las drogas.

Un nuevo estudio dirigido por científicos del Instituto de Ciencias Weizmann sugiere un enfoque original para tratar esta aflicción al apuntar a una puerta de entrada clave que conduce a la activación de genes en las células nerviosas periféricas que desempeñan un papel en muchas formas de dolor crónico. Los hallazgos de este estudio se publicaron en la revista Science.

El dolor comienza en las neuronas sensoriales, aquellas que transmiten información de la piel al sistema nervioso central. El daño a estas neuronas, las lesiones crónicas o las enfermedades pueden hacer que las neuronas “cortocircuiten”, enviando mensajes de dolor continuos.

El profesor Mike Fainzilber del Departamento de Ciencias Biomoleculares del Instituto investiga moléculas que regulan las actividades de mensajería biomolecular que tienen lugar dentro de estas células nerviosas. Estas moléculas encuentran en todas las células, actuando como conductos entre el núcleo celular y su citoplasma, transportando moléculas dentro y fuera del núcleo y controlando así el acceso a los genes.

Este papel adquiere un significado especial en las células nerviosas periféricas, con sus cuerpos largos y delgados en los que los mensajes moleculares pueden tardar horas en llegar desde las terminaciones nerviosas hasta los núcleos celulares. Algunos de las importinas que Fainzilber y su equipo han identificado, por ejemplo, transmiten mensajes sobre lesiones en el cuerpo de la célula nerviosa, iniciando mecanismos de reparación.

Para preguntar si las importinas están involucradas en el dolor neuropático crónico, los investigadores, dirigidos por la Dra. Letizia Marvaldi en el grupo de Fainzilber, se propusieron primero examinar una serie de líneas de ratones mutantes importinas generadas por el laboratorio del Prof.Dr. Michael Bader en el Max-Delbruck Center de Berlín, que colaboró ​​en esta investigación. La investigación fue apoyada por el Consejo Europeo de Investigación.

Las pantallas de comportamiento en estas diferentes líneas revelaron una importancia particular, la importación alfa-3, como la única importancia implicada en el control de las vías del dolor. Luego, el equipo buscó identificar el patrón de expresión génica asociado con el dolor de larga duración en las células nerviosas periféricas y ver cómo se relacionaba con la actividad de la importina alfa-3.

Los análisis de las diferencias en los patrones de expresión entre neuronas normales y neuronas que carecen de importina alfa-3 dirigieron la atención del Dr. Marvaldi a c-Fos, una proteína que la importina alfa-3 aporta al núcleo. c-Fos es un factor de transcripción, una molécula que aumenta o disminuye la expresión de numerosos genes.

Otros experimentos en ratones demostraron que c-Fos se acumula en el núcleo de las células nerviosas periféricas de ratones que padecen dolor crónico. Luego utilizaron virus especializados como herramientas para reducir o desactivar la importina alfa-3 o c-Fos en las células nerviosas periféricas del ratón. Estos ratones tenían respuestas mucho más reducidas a situaciones de dolor crónico que las de los ratones normales.

Investigaciones posteriores mostraron que la importina alfa-3 es fundamental en el dolor crónico y tardío. El c-Fos también está involucrado en respuestas tempranas al dolor, pero parece ingresar al núcleo por otros medios en esas etapas tempranas. Esto sugiere que bloquear la actividad de la importina alfa-3 podría ser especialmente adecuado para prevenir el dolor crónico duradero.

Luego, el equipo de investigación llevó sus hallazgos al siguiente nivel y preguntó con qué facilidad se pueden traducir a una aplicación clínica. Aprovecharon una base de datos especializada, el Mapa de conectividad (CMap) del Broad Institute en Massachusetts, que revela las conexiones entre los fármacos y los patrones de expresión genética. Esta base de datos les permitió identificar alrededor de 30 medicamentos existentes que podrían apuntar a la vía de la importina alfa-3-c-Fos.

Se sabía que casi dos tercios de los compuestos que identificaron no estaban asociados con el alivio del dolor. El equipo eligió dos, uno un fármaco cardiotónico y el otro un antibiótico, y los volvió a probar en ratones. De hecho, la inyección de estos compuestos proporciona un alivio de los síntomas del dolor neuropático en ratones.

“Los compuestos que identificamos en esta búsqueda en la base de datos son una especie de vía rápida, una prueba de que los medicamentos ya aprobados para otros usos en pacientes probablemente puedan reutilizarse para tratar el dolor crónico”, dice Marvaldi. “Se podrían realizar ensayos clínicos en un futuro próximo, ya que estos compuestos ya han demostrado ser seguros en humanos”.

“Ahora estamos en condiciones de realizar pruebas de detección de moléculas de fármacos nuevas y mejores que puedan apuntar con precisión a esta cadena de eventos en las neuronas sensoriales”, dice Fainzilber. “Estas moléculas dirigidas podrían tener menos efectos secundarios y ser menos adictivas que los tratamientos actuales, y podrían brindar nuevas opciones para reducir la carga del dolor crónico”.

También participaron en esta investigación el Dr. Nicolas Panayotis, Dr. Stefanie Alber, Dr. Shachar Y. Dagan, Dr. Nataliya Okladnikov, Dr. Indrek Koppel, Agostina Di Pizio, Didi-Andreas Song, Yarden Tzur, Dr. Marco Terenzio, La Dra. Ida Rishal y la Dra. Dalia Gordon, todas del Departamento de Ciencias Biomoleculares del Instituto de Ciencias Weizmann; La Dra. Franziska Rother del Max-Delbruck Center, Berlín y la Universidad de Lübeck, Alemania; y el Prof. Dr. Enno Hartmann de la Universidad de Lübeck.

La investigación del profesor Michael Fainzilber cuenta con el apoyo del Moross Integrated Cancer Center; el Centro David Barton de Investigación sobre la Química de la Vida; el Centro de Enfermedades Neurológicas Nella y Leon Benoziyo; el Laboratorio de Espectrometría de Masas Biológica Laraine y Alan A. Fischer; la Fundación de Investigación Médica Dr. Miriam y Sheldon G. Adelson; la Fundación Rising Tide; Lawrence Feis; la finca de Florence y Charles Cuevas; la finca de Lilly Fulop; la finca de Lola Asseof; y el Consejo Europeo de Investigación. El Prof. Fainzilber es el titular de la Cátedra Chaya Professorial en Neurociencia Molecular.

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