Los usuarios inteligentes de las redes sociales se protegen eliminando “solicitudes de amistad” sospechosas que podrían servir como puerta de entrada a contenido dañino. De manera similar, nuestro sistema inmunológico utiliza su propio criterio para identificar “perfiles” celulares que parecen peligrosos.
A medida que las células inmunitarias patrullan el cuerpo, examinan fragmentos de proteínas llamados antígenos; generados cuando las proteínas son enviadas a degradación, estos trozos se presentan en la superficie de las células. Cuando un patrón de antígeno parece sospechoso, el sistema inmunológico “elimina” y erradica la célula.
En el cáncer, los procesos reguladores se alteran, lo que aumenta la probabilidad de que se produzcan proteínas anormales y, en consecuencia, se presenten como antígenos en la superficie celular. Sin embargo, a pesar de su sospechoso perfil antigénico, las células cancerosas logran evadir la atenta mirada del sistema inmunológico.
Un estudio realizado por el equipo del profesor Yifat Merbl en el Departamento de Inmunología de Sistemas del Instituto Weizmann de Ciencias profundizó en la fuente celular de antígenos (la maquinaria de procesamiento de desechos conocida como proteosoma) y extrajo un mecanismo previamente desconocido que permite que las células cancerosas escapar de las defensas del sistema inmunológico.
Los hallazgos se publicaron recientemente en Nature Cancer.
Cáncer: camino diferente hacia la degradación de las proteínas
La función del proteosoma es descomponer las proteínas desgastadas o dañadas en cadenas proteicas más cortas llamadas péptidos. Luego, algunos péptidos se reciclan, mientras que otros se procesan en antígenos, aquellos que conforman el perfil celular que se presenta al sistema inmunológico.
No es la primera vez que Merbl centra su atención en este tratamiento de residuos celulares. En los últimos años, su equipo ha desarrollado tecnologías para rastrear proteínas que sufren degradación por el proteosoma. Los datos resultantes son suficientemente detallados para revelar la estructura única de cada péptido degradado.
Piense en los proteosomas como chefs con gustos únicos: algunos prefieren lo ácido, pero el inmunoproteosoma produce péptidos “dulces” que atraen a las células inmunitarias.
En el nuevo estudio, dirigido por Aaron Javitt y Merav Shmueli, el equipo aplicó estas tecnologías para crear el primer mapa de la actividad de degradación del proteosoma en células tumorales derivadas de pacientes.
“Aplicamos nuestro sistema para descubrir qué sucede durante el procesamiento de desechos en tejidos extraídos de pacientes con un tipo común de cáncer de pulmón”, dice Merbl. “Cuando comparamos péptidos derivados de células cancerosas con aquellos de tejido adyacente no canceroso, notamos diferencias no sólo en el subconjunto de proteínas que se degradaron, sino también en la forma en que se procesaron y cortaron”.
Esto llevó al equipo a examinar el proteosoma desde una nueva perspectiva: en lugar de observar los péptidos que genera, se centraron en la maquinaria del proteosoma en sí.
“Observamos el tejido canceroso y nos preguntamos: ¿qué tiene de diferente la estructura de sus proteosomas?”
“Libro de cocina” especializado para la supervivencia del cáncer
El proteasoma es un complejo proteico organizado en un tubo vacío con forma de barril formado por enzimas especializadas que degradan proteínas. Este núcleo puede interactuar con subunidades adicionales en forma de tapa que gobiernan qué proteínas pueden acceder al barril para su procesamiento y el ritmo al que se degradan.
Los diferentes tipos de proteosomas se clasifican principalmente según las enzimas específicas dentro del barril y se especializan en diferentes tipos de degradación. Por ejemplo, el inmunoproteasoma destaca por producir péptidos ideales para convertirse en antígenos.
Cuando los investigadores comenzaron a hurgar en la maquinaria de procesamiento de desechos en los tejidos extraídos de pacientes con cáncer de pulmón, notaron una cantidad sorprendentemente grande de proteosomas que contenían la proteína PSME4. Esta proteína, conocida como una de las “tapas” reguladoras que componen el proteosoma, rara vez se encontró en proteosomas de tejidos adyacentes no cancerosos.
Luego, el equipo se propuso caracterizar el estilo de degradación único de los proteosomas enriquecidos con PSME4.
Para ilustrar lo que encontraron, imaginemos diferentes proteosomas como chefs con diferentes preferencias de condimentos. Algunos podrían preferir un sabor ácido, mientras que el inmunoproteasoma diseña péptidos “más dulces” que son particularmente atractivos para las células inmunes.
Utilizando técnicas bioquímicas avanzadas, el equipo descubrió que niveles más altos de PSME4 conducen a una mayor producción de péptidos ácidos en una célula y a una menor cantidad de péptidos de sabor dulce.
En una serie de pruebas, el equipo demostró que esta proporción desequilibrada entre los péptidos agridulces dificulta la capacidad del sistema inmunológico para identificar con precisión el cáncer, lo que resulta en una respuesta inmune comprometida.
Basándose en esta observación, el equipo planteó la hipótesis de que unos niveles elevados de PSME4 en un tumor podrían debilitar la respuesta del paciente a la inmunoterapia, un tratamiento destinado a permitir que el sistema inmunológico combata mejor el cáncer.
Para probar su teoría, el equipo utilizó bases de datos en línea que contienen información sobre diferentes cánceres y las respuestas de los pacientes a diversos tratamientos. En su búsqueda de una “huella proteasómica” característica de las células cancerosas, lo primero que les sorprendió fue descubrir cuán notoriamente heterogéneas eran las subunidades del proteasoma en diferentes tipos de cáncer.
Además, aunque la proteína PSME4 no estaba enriquecida en todos los cánceres, las bases de datos mostraron claramente que los pacientes cuyos cánceres tenían niveles altos de PSME4 respondían menos a la inmunoterapia.
Para asegurarse de que los niveles de PSME4 efectivamente afecten directamente al sistema inmunológico, los investigadores llevaron a cabo una serie de experimentos con modelos de cáncer de pulmón en ratones.
Cuando a los ratones se les inyectaron células cancerosas con expresión reducida de PSME4, su sistema inmunológico pudo eliminar cualquier signo de tumor. Por el contrario, las inyecciones de células cancerosas con un exceso de PSME4 dieron como resultado tumores gigantes y una respuesta inmune insignificante.
Finalmente, los ratones que carecían de cualquier sistema inmunológico adaptativo no se vieron afectados ni por un aumento ni por una disminución de PSME4, lo que apoyó la idea de que los niveles de PSME4 afectan el cáncer al influir en la respuesta inmune.
“Nuestro estudio se centró en el proteosoma en el cáncer de pulmón, pero nuestros datos indican que hay otros tipos de cáncer en los que PSME4 es anormalmente abundante”, dice Merbl. Destaca la importancia de estudiar la maquinaria de procesamiento de desechos celulares, que podría ocultar mecanismos adicionales que rigen las interacciones entre las células cancerosas y el sistema inmunológico.
El laboratorio de Merbl busca desarrollar un tratamiento que reduzca los niveles de PSME4 en el cáncer o bloquee su unión al proteasoma, con la esperanza de hacer que los tumores sean más susceptibles a la inmunoterapia.
Si bien el desarrollo de un tratamiento de este tipo sigue siendo una perspectiva futura, el estudio demostró que caracterizar los proteosomas de un tumor canceroso algún día podría ayudar a los médicos a seleccionar un enfoque personalizado, es decir, tomar decisiones de tratamiento que sean apropiadas para cada paciente individual.
