La inmunoterapia ha generado nuevas esperanzas para las personas con cáncer, pero para que funcione, el sistema inmunológico del paciente debe poder “ver” el tumor. Hay formas de potenciar este reconocimiento en casos individuales, pero estas soluciones son, por definición, personalizadas, lo que limita en gran medida su uso. Prof. Yardena Samuels y su Ph.D. El estudiante Dr. Aviyah Peri del Instituto de Ciencias Weizmann, junto con sus colegas, ahora han desarrollado un método para identificar los “puntos calientes” del cáncer, características que son comunes a muchos tumores y, por lo tanto, se pueden utilizar para desarrollar una inmunoterapia eficaz para grupos enteros de pacientes. Los investigadores ya han utilizado el método para identificar un punto crítico característico de una forma particularmente agresiva de melanoma en un subconjunto importante de pacientes. El estudio se publica hoy en la Revista de investigación clínica.
Los puntos calientes del cáncer son estructuras físicas en las membranas externas de las células cancerosas que pueden proporcionar al sistema inmunológico de varios pacientes “acceso” a un tumor. Estas estructuras moleculares contienen péptidos mutados llamados neoantígenos que las células T del sistema inmunológico reconocen como extraños, el primer paso para unirse a los neoantígenos y destruir las células cancerosas. De hecho, esta acción de las células T es el objetivo final de todos los tipos de inmunoterapia, por lo que los científicos han estado utilizando neoantígenos para preparar las células T para un ataque exitoso. Sin embargo, dado que la mayoría de los neoantígenos resultan de mutaciones únicas características de tumores individuales cuando se usa un neoantígeno particular para activar las células T de un paciente, la misma terapia no se puede aplicar a otros pacientes. Sólo un puñado de neoantígenos, los derivados de mutaciones recurrentes que aparecen en numerosos pacientes califican como puntos calientes, pero son difíciles de encontrar. Parte de la dificultad se debe al hecho de que los neoantígenos en las membranas celulares se presentan al sistema inmunológico por medio de complejos de proteínas llamados HLA, y estos complejos vienen en miles de versiones, por lo que, junto con las mutaciones cancerosas, puede haber millones de variaciones individuales.
Debido a esta enorme variabilidad, los neoantígenos de hotspot hasta ahora se han encontrado principalmente por suerte. En el nuevo estudio, un equipo encabezado por Samuels, del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann, ha desarrollado un método para identificar sistemáticamente estos puntos críticos de cáncer. Conocido como un “enfoque basado en datos para identificar neoantígenos recurrentes”, involucra bioinformática seguida de análisis de laboratorio. Peri dirigió el estudio, realizado en el laboratorio de Samuels con el difunto Prof. Nir Friedman del Departamento de Inmunología de Weizmann, el Prof. Masha Y. Niv de la Universidad Hebrea de Jerusalén, el Prof. Steven A. Rosenberg del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU., El Prof. Cyrille J. Cohen de la Universidad de Bar-Ilan, el Dr. Ansuman T. Satpathy de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y otros investigadores.
Como primer paso, los científicos aplicaron algoritmos para buscar en bases de datos internacionales que contienen información sobre los genomas de miles de pacientes con cáncer. Centrándose en el melanoma, el principal tipo de cáncer estudiado por el laboratorio de Samuels, estudiaron oncogenes en busca de mutaciones comunes presentadas por formas comunes de HLA. La búsqueda del equipo produjo varios neoantígenos que podrían considerarse puntos críticos. A continuación, los científicos sometieron estas moléculas candidatas a un análisis de laboratorio conocido como peptidómica HLA, en el que aislaron los péptidos mutantes de los complejos HLA e investigaron sus interacciones con las células T.
Con este enfoque, los científicos identificaron un neoantígeno de hotspot derivado de un oncogén conocido como RAS, que está involucrado en causar un tercio de todos los cánceres humanos. Este neoantígeno, que pertenece a una forma de RAS que causa una forma particularmente agresiva de melanoma, aparece en aproximadamente el 20 por ciento de los casos de melanoma. En colaboración con Friedman y Satpathy, los científicos aislaron el receptor de células T que puede reconocer este neoantígeno hotspot en los tumores de melanoma. Luego diseñaron células T de individuos sanos para expresar este receptor y las incubaron en un tubo de ensayo con muestras de tumores de pacientes cuyos tumores mostraban este punto caliente. Las células T fueron activadas por el neoantígeno, matando las células tumorales de una manera muy específica, es decir, solo aquellas células que presentaban el neoantígeno.
“Hemos descubierto un neoantígeno que se expresa en miles de nuevos casos de melanoma cada año y hemos demostrado que se puede utilizar en estos pacientes para marcar las células tumorales para la destrucción inmunológica”, dice Peri.
“Nuestro estudio sugiere que nuestra plataforma recientemente desarrollada puede conducir a inmunoterapias ‘listas para usar’ en las que los receptores de células T que reconocen los puntos críticos del cáncer se pueden preparar con anticipación, listos para ser aplicados en grupos de pacientes cuyos tumores se ha demostrado que albergan estos puntos calientes”, dice Samuels. Dichos tratamientos serían más fáciles y económicos que adaptar las células T personalizadas a cada nuevo paciente.
Otra ventaja importante de este enfoque es que utiliza neoantígenos de puntos calientes derivados de oncogenes. Cuando un oncogén como RAS está activo en un tumor, se expresa en todas las células tumorales. Esto significa que es más probable que la inmunoterapia de puntos calientes elimine todo el tumor, en lugar de solo partes de él, como fue el caso de las terapias dirigidas a los neoantígenos presentes en solo algunas de las células tumorales.
“Nuestro enfoque novedoso puede hacer posible aplicar tratamientos personalizados a una escala mayor que la actual”, dice Samuels. “Está listo para ser desarrollado para su uso en hospitales y se puede aplicar a una variedad de cánceres, no solo al melanoma”. Yeda Research and Development Company, el brazo de transferencia de tecnología del Instituto Weizmann, actualmente busca promover el desarrollo del método para uso clínico, a través de una compañía que se está estableciendo con este fin.
Los participantes del estudio también incluyeron a Erez Greenstein y al Dr. Shlomit Reich-Zeliger del Departamento de Inmunología de Weizmann; Dr. Michal Alon, Dra. Shelly Kalaora, Chaya Barbolin, Dr. Ronen Levy y Polina Greenberg del Departamento de Biología Celular Molecular de Weizmann; Joy A. Pai de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford; El Dr. Tamir Dingjan de la Universidad Hebrea de Jerusalén; El Dr. Eilon Barnea y el Prof. Arie Admon del Technion – Instituto de Tecnología de Israel; Claudia Arnedo-Pac y la Prof. Nuria Lopez-Bigas del Instituto de Ciencia y Tecnología de Barcelona; Dr. Bareket Dassa y Dra. Ester Feldmesser del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias de la Vida de Weizmann; Ping Shang, el Dr. James S. Wilmott y el Prof. Richard A. Scolyer de la Universidad de Sydney; El Dr. Yishai Levin del Centro Nacional de Medicina Personalizada de Nancy y Stephen Grand Israel; Dr. Gil Benedek y el Prof. Michal Lotem del Centro Médico de la Universidad Hadassah; El Prof. Mitchell P. Levesque de la Universidad de Zurich; El Prof. David J. Adams del Wellcome Sanger Institute; y el Dr. Goran B. Jonsson de la Universidad de Lund.
La Prof. Yardena Samuels es la titular de la Cátedra de Profesorado de la Familia Knell.
