No hay un hogar en Israel y muy pocos en el mundo occidental que no tengan una reserva de paracetamol (conocido comercialmente aquí como Acamol y en otros países como Tylenol o Panadol) en su botiquín para tratar dolores y fiebres leves o moderados.
Sorprendentemente, hasta ahora los investigadores farmacológicos no han comprendido cómo el analgésico común alivia el dolor.
Un nuevo estudio de la Universidad Hebrea de Jerusalem (HUJI) revela que el paracetamol no sólo funciona en el cerebro; también bloquea el dolor en su origen actuando sobre las terminaciones nerviosas del cuerpo.
Se toma para dolores musculares, dolores de muelas, artritis leve, dolores y molestias causadas por resfriados, gripes, esguinces y molestias menstruales.
Los investigadores trabajaron con ratones y ratas cuyos cuerpos funcionan en este aspecto de forma similar a la de los humanos. Al ingerirlo, el fármaco se metaboliza en el hígado.
Tras trabajar durante casi cuatro años en el proyecto, el profesor Alexander Binshtok, de la Facultad de Medicina y el Centro de Ciencias del Cerebro (ELSC) de HUJI, y el profesor Avi Priel, de la Facultad de Farmacia, identificaron un mecanismo periférico previamente desconocido.
Foto. Las tabletas de paracetamol se muestran en la línea de producción de la marca UPSA del Grupo Bristol-Myers Squibb en la fábrica de la compañía en Le Passage, cerca de Agen, Francia, el 29 de marzo de 2018 (Crédito: Reuters/Regis Duvignau).
El metabolito activo del paracetamol, llamado AM404, cierra canales de sodio específicos en las neuronas que detectan el dolor, deteniendo las señales de dolor antes de que lleguen al cerebro.
Binshtok y Priel dijeron que su descubrimiento no sólo cambia nuestra comprensión de cómo funciona uno de los analgésicos más comunes del mundo, sino que también abre la puerta al desarrollo de tratamientos contra el dolor más seguros y específicos.
Los investigadores acaban de publicar sus hallazgos en la prestigiosa revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences USA) bajo el título “El metabolito analgésico del paracetamol AM404 actúa periféricamente para inhibir directamente los canales de sodio”.
La historia y la ciencia detrás del paracetamol
El paracetamol fue sintetizado por primera vez en una forma inestable e impura en 1852 por el químico francés Charles Gerhardt en la década de 1850 y en su forma actual en 1878 por el químico estadounidense Harmon Northrop Morse.
Binshtok dijo a The Jerusalem Post que la serendipia jugó un papel en el descubrimiento del paracetamol: los investigadores habían intentado tratar los gusanos intestinales de un paciente y pidieron a los farmacéuticos que fabricaran un medicamento para ello.
Ese medicamento no fue eficaz contra las lombrices, pero el paciente sintió menos dolor. Un siglo después, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el paracetamol.
“Estamos estudiando los mecanismos moleculares y celulares del dolor normal y crónico en todos los niveles, desde las terminaciones de las neuronas periféricas en los órganos diana hasta la corteza cerebral.
“También estamos desarrollando nuevos enfoques para la anestesia selectiva del dolor: un tratamiento eficaz del dolor sin efectos secundarios”, afirmó Binshtok.
Durante muchos años, los científicos creyeron que el paracetamol, un medicamento de venta libre, aliviaba el dolor actuando únicamente en el cerebro y la médula espinal, pero su nuevo estudio muestra que el medicamento también actúa fuera del cerebro, en los nervios que primero detectan el dolor.
Las neuronas sensoriales primarias del cuerpo producen AM404 después de tomar paracetamol. Este metabolito se produce directamente en las terminaciones nerviosas sensibles al dolor y actúa bloqueando canales de sodio específicos que ayudan a transmitir las señales de dolor.
Al bloquear estos canales, AM404 detiene el mensaje de dolor incluso antes de que comience.
“Esta es la primera vez que demostramos que AM404 actúa directamente sobre los nervios fuera del cerebro”, afirmó Binshtok.
Cambia por completo nuestra comprensión de cómo el paracetamol combate el dolor. Este avance también podría dar lugar a nuevos tipos de analgésicos. Dado que el AM404 actúa únicamente sobre los nervios que transmiten el dolor, podría evitar el entumecimiento, la debilidad muscular y los efectos secundarios que acompañan a los anestésicos locales tradicionales.
El riesgo de intoxicación por paracetamol
La dosis diaria máxima recomendada de paracetamol para un adulto es de tres a cuatro gramos. Puede tardar hasta una hora en hacer efecto. La dosis habitual es de uno o dos comprimidos de 500 mg a la vez, hasta cuatro veces en 24 horas. La dosis máxima es de ocho comprimidos de 500 mg en 24 horas.
No se debe tomar paracetamol junto con otros medicamentos que contengan paracetamol, ya que existe riesgo de sobredosis y daño hepático grave. El consumo crónico de paracetamol puede provocar una disminución de la hemoglobina, lo que indica posible sangrado gastrointestinal y resultados anormales en las pruebas de función hepática.
La intoxicación por paracetamol es la causa más importante de insuficiencia hepática aguda en el mundo occidental y representa la mayoría de las sobredosis de drogas en los EE. UU., el Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda.
Las personas deben leer las instrucciones impresas que vienen con el medicamento antes de tomar paracetamol, dijo Binshtok.
Continuó: “Desarrollar un nuevo fármaco basado en AM404 llevará algunos años, y luego deberá obtener la aprobación de la FDA. No soy farmacólogo, pero esperamos que el profesor Priel siga trabajando para lograr este objetivo. En la facultad de medicina seguiremos estudiando otros efectos, incluyendo si existen en la fiebre alta”.
“Si podemos desarrollar nuevos fármacos basados en AM404, finalmente podremos tener tratamientos para el dolor que sean altamente efectivos, pero también más seguros y precisos”, dijo Priel.
Binshtok obtuvo su doctorado en la HUJI en 2006, con la máxima distinción. Su trabajo de posgrado se centró en las características celulares y moleculares de las neuronas que componen la corteza de barril de roedores y su conectividad sináptica.
Antes de establecer un laboratorio independiente en HUJI en 2011, se desempeñó como instructor de anestesia en la Facultad de Medicina de Harvard, donde se centró en los mecanismos moleculares y celulares del dolor normal y anormal (crónico), desde las terminaciones de las neuronas periféricas hasta las propiedades de los circuitos de la médula espinal relacionados con el dolor y los centros cerebrales superiores.
Su laboratorio adopta un enfoque multidisciplinario para comprender el complejo fenómeno del dolor, utilizando métodos genéticos, moleculares, electroópticos y computacionales avanzados para estudiar la plasticidad de los circuitos relacionados con el dolor a lo largo de toda la vía neuronal a través de la cual viajan las señales de dolor, desde la periferia hasta el cerebro.
Él y su equipo también están desarrollando nuevos enfoques para la anestesia selectiva del dolor: un tratamiento eficaz del dolor sin efectos secundarios.
Muchas personas, científicos y compañías farmacéuticas contactaron al equipo de HUJI. “Hubo ideas muy interesantes sobre cómo podemos continuar. Es una gran aventura”, concluyó Binshtok.
