26 de noviembre de 2019
El Alzheimer y otras demencias desafían a los investigadores a buscar formas de diagnosticar, tratar y eventualmente curar, si no prevenir, la enfermedad.
Los investigadores creen que el autismo es causado por mutaciones que ocurren esporádicamente en el óvulo o el esperma o durante el embarazo. La proteína neuroprotectora dependiente de la actividad (ADNP) es un gen dominante cuyas mutaciones de novo (durante el embarazo) causan discapacidades intelectuales relacionadas con el autismo. Un nuevo estudio de la Universidad de Tel Aviv descubrió que las mutaciones de ADNP continúan ocurriendo en la vejez y se acumulan en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer.
El estudio fue dirigido por la profesora Illana Gozes y realizado por sus estudiantes de doctorado Yanina Ivashko-Pachima y Adva Hadar, en colaboración con Iris Grigg, Oxana Kapitansky y Gidon Karmon. Hadar fue co-supervisado por el coautor Prof. David Gurwitz de la Facultad de Medicina Sackler de TAU. Los laboratorios colaboradores incluyeron los de Vlasta Korenková (BIOCEV, República Checa), Michael Gershovits (Instituto de Ciencias Weizmann), C. Laura Sayas (Universidad de La Laguna, Tenerife, España), R. Frank Kooy (Universidad de Amberes, Bélgica) y Johannes Attems (Universidad de Newcastle, Reino Unido). Fue publicado el 30 de octubre en Molecular Psychiatry.
El profesor Gozes es el primer titular de la Cátedra Lily y Avraham Gildor para la Investigación de Factores de Crecimiento, jefe del Laboratorio Elton de Neuroendocrinología Molecular en el Departamento de Genética Humana y Molecular de la TAU, Facultad de Medicina Sackler y miembro del Super Centro Adams de la TAU. para Brain Studies y la Sagol School of Neuroscience.
“Descubrimos miles de mutaciones en el envejecimiento de los cerebros humanos, especialmente en los cerebros individuales de Alzheimer”, explica el profesor Gozes. “Nos sorprendió encontrar una superposición significativa en los genes de Alzheimer que sufren mutaciones con genes que afectan el autismo, la discapacidad intelectual y los mecanismos asociados con la salud del esqueleto celular / sistema de transporte”. Es importante destacar que el esqueleto celular / sistema de transporte incluye la proteína Tau, una de las principales proteínas afectadas en la enfermedad de Alzheimer, que forman los enredos neurofibrilares tóxicos”.
La proteína ADNP se descubrió por primera vez en el laboratorio del profesor Gozes en TAU hace 20 años. Los estudios post mortem han indicado que sufre mutaciones en el envejecimiento del cerebro de Alzheimer.
“Los cambios cerebrales asociados con la enfermedad de Alzheimer pueden comenzar 20 o más años antes de que aparezcan los síntomas”, agrega el profesor Gozes. “A medida que aumenta el daño neuronal, el cerebro ya no puede compensar los cambios y las personas muestran un deterioro cognitivo. Actualmente, el diagnóstico de Alzheimer se produce cuando el daño cerebral de pacientes individuales ya está muy extendido, por lo que los medicamentos actuales pueden ofrecer un alivio sintomático. Pero no proporcionan cura”.
En su nuevo estudio, la profesora Gozes y su grupo proponen un concepto de cambio de paradigma en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer. Según la investigación, la acumulación de mutaciones somáticas en mosaico (alteraciones genéticas no heredadas transmitidas durante la división celular) promueve la patología cerebral. Esto podría proporcionar una vía hacia el desarrollo de nuevas medidas de diagnóstico y terapias.
Mediante una secuenciación completa del ADN que codifica la proteína (una técnica llamada secuenciación de ARN) y un análisis bioinformático adicional, el equipo identificó miles de mutaciones en el envejecimiento del cerebro de Alzheimer. Otros cultivos celulares sofisticados y tecnologías de imágenes de células vivas permitieron la identificación de moléculas protectoras que podrían servir como posibles candidatos a fármacos.
“Descubrimos en cultivos celulares que el fragmento derivado de ADNP, el fármaco candidato NAP, inhibía la toxicidad de ADNP mutado y mejoraba la función saludable de Tau, una proteína cerebral clave involucrada en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades cerebrales”, dice el profesor Gozes. “Esperamos que se desarrollen nuevos modos de diagnóstico y tratamiento basados en nuestros descubrimientos”.
El estudio fue parcialmente respaldado por la Fundación de Ciencias de Israel, la Fundación AMN, la Neurona ERA-NET, la Fundación Alicia Koplowitz, los Amigos Españoles de la Universidad de Tel Aviv, Anne y Alex Cohen, los Amigos Canadienses de la Universidad de Tel Aviv y los Dres. Ronith y Armand Stemmer, Amigos franceses de la Universidad de Tel Aviv. El apoyo adicional incluyó subvenciones del Reino Unido, checo, español y de la UE a los colaboradores internacionales.
El uso de ADNP y mutaciones relacionadas para el diagnóstico de Alzheimer y para el tratamiento AD / ASD de péptidos / péptidos miméticos relacionados con ADNP está bajo protección de patente (I. Gozes, A. Hadar, Y. Ivashko-Pachima). El profesor Gozes también se desempeña como director científico de Coronis Neurosciences, una compañía que desarrolla NAP (CP201) para el tratamiento del síndrome de ADNP, el trastorno del espectro autista.
