Investigadores de la Universidad de Tel Aviv, entre otras instituciones, han desarrollado una innovadora terapia genética que puede ayudar a los niños que padecen el síndrome de Dravet (SD), una epilepsia grave del desarrollo que resulta de una mutación que no se hereda de los padres, sino que ocurre al azar en el feto, en un gen llamado SCN1A. El síndrome de Dravet se manifiesta como epilepsia grave que no se controla bien con medicamentos, junto con retrasos en el desarrollo, deterioro cognitivo y una alta probabilidad de muerte prematura.
Como parte del estudio, se inyectó un virus que portaba un gen SCN1A normal en el cerebro de ratones con síndrome de Down y se descubrió que el tratamiento era efectivo en una variedad de aspectos críticos: mejora de la epilepsia, protección contra la muerte prematura y mejora significativa de las habilidades cognitivas. Es importante destacar que este tratamiento fue efectivo después del inicio de la epilepsia severa en Dravet. Según los investigadores: “Esperamos que la técnica que desarrollamos en el laboratorio también llegue a la clínica en el futuro y ayude a los niños con esta grave enfermedad. Además, dado que existe una similitud entre Dravet y otras epilepsias raras del desarrollo, en cuanto a los síntomas y cambios cerebrales del paciente, esperamos que este tratamiento también pueda ayudar a otros tipos de epilepsias genéticas.
La investigación se llevó a cabo bajo la dirección de la Dra. Moran Rubinstein y la estudiante de posgrado Saja Fadila, junto con Anat Mavashov, Marina Brusel y Karen Anderson, todos de la Facultad de Medicina Sackler y la Escuela de Neurociencia Sagol de la Universidad de Tel Aviv, y el Dr. Eric Kremer, de la Universidad de Montpellier en Francia. También participaron en el estudio Bertrand Beucher e Iria González-Dopeso Reyes de Montpellier y otros investigadores de Francia, Estados Unidos y España. La investigación se publicó en el Journal of Clinical Investigation ( La expresión de NaV1.1 mediada por vectores virales, después del inicio de las convulsiones, reduce la epilepsia en ratones con síndrome de Dravet ).
Según el Dr. Rubinstein, “el síndrome de Dravet, cuya incidencia es de aproximadamente uno en 16.000 nacimientos, se considera relativamente común entre las enfermedades genéticas raras. Al día de hoy aproximadamente setenta niños que viven en Israel sufren SD. Es una epilepsia grave del desarrollo, que comienza con convulsiones inducidas térmicamente alrededor de los seis meses de edad y progresa, después del año, a frecuentes convulsiones epilépticas espontáneas junto con retrasos en el desarrollo motor y cognitivo. Los medicamentos existentes para la epilepsia no ayudan lo suficiente a los niños con síndrome de Down, que corren un riesgo significativo de muerte prematura. Se sabe que este síndrome severo resulta de una mutación genética que no se hereda de los padres, sino que se crea al azar en el feto en un gen llamado SCN1A. Además, la enfermedad no es característica de un determinado segmento de la población,
Los investigadores agregan: “Hoy en día es habitual realizar análisis genéticos para niños que sufren convulsiones complejas inducidas térmicamente alrededor de los seis meses de edad. Sin embargo, aunque la prueba detecte que el problema está en el gen SCN1A, muchas veces el diagnóstico final se da después de que la epilepsia empeora, con la aparición de convulsiones espontáneas graves y retrasos en el desarrollo. Aunque es importante tener un diagnóstico temprano, el diagnóstico a menudo se retrasa y la mayoría de los niños son diagnosticados solo a la edad de uno o dos años y, a veces, incluso más tarde.
Las terapias genéticas desarrolladas recientemente son efectivas en ratones con síndrome de Down, y algunas de ellas se encuentran incluso ahora en la fase de ensayos clínicos en humanos. Sin embargo, estos tratamientos han demostrado eficacia en ratones con síndrome de Down solo cuando se administran en etapas muy tempranas, incluso antes de la aparición de los síntomas. Dado que la terapia génica es un procedimiento complejo e invasivo, no se administrará a niños sin un diagnóstico certero de SD. Por lo tanto, en este estudio nos concentramos en desarrollar un tratamiento que fuera efectivo después del inicio de las convulsiones, incluso a una edad relativamente tardía. Además, dado que el síndrome también incluye retrasos en el desarrollo, buscamos desarrollar un tratamiento que aliviara tanto la epilepsia como los síntomas cognitivos”.
La Dra. Rubinstein agrega: “En las terapias genéticas, se acostumbra a usar virus como portadores que transportan material genético normal al cuerpo del paciente para que se agregue al ADN dañado y permita la actividad normal. Para este propósito, el virus está diseñado: se extrae su material genético original para que no pueda causar enfermedades o replicarse, y en su lugar, el gen normal relevante se empaqueta en su interior. En el caso del síndrome de Dravet, dado que el gen SCN1A es muy grande, no era posible utilizar los virus comunes que se suelen utilizar para este fin, y se necesitaba un virus capaz de portar y transferir genes grandes. En nuestro estudio, resolvimos este problema utilizando un virus llamado adenovirus canino tipo 2, como portador del gen normal”.
A continuación, los investigadores inyectaron el virus portador directamente en el cerebro de los ratones DS para que el virus infectara las células nerviosas que funcionaban mal. Los investigadores explican que el tratamiento requiere una inyección directa en el cerebro porque el tamaño y las propiedades del virus no le permiten atravesar la barrera hematoencefálica. Treinta y un ratones fueron tratados a las tres semanas de edad, después de la aparición de convulsiones espontáneas (equivalente a uno o dos años en niños), y trece ratones fueron tratados a las cinco semanas de edad (equivalente a aproximadamente seis a ocho años). edad en los niños). La inyección se realizó en varias áreas del cerebro y, además, se inyectó un virus vacío en los cerebros de cuarenta y ocho ratones para el control.
Los resultados fueron prometedores: la mayor eficacia se observó cuando el tratamiento se inyectó a las tres semanas de edad. En estos ratones, las convulsiones se detuvieron por completo dentro de las sesenta horas posteriores a la inyección, la esperanza de vida aumentó significativamente y el deterioro cognitivo (diagnosticado mediante pruebas de memoria espacial) se reparó por completo. Incluso en ratones tratados a las cinco semanas de edad, se observó una mejora significativa, que se manifestó en una disminución de la actividad epiléptica y protección contra las convulsiones inducidas térmicamente. Para los ratones del grupo de control que recibieron un virus vacío, no se observó ninguna mejora y sufrieron los síntomas de la enfermedad al igual que los ratones no tratados, y aproximadamente el 50 % de ellos murió de forma prematura como resultado de la epilepsia grave.
Los investigadores explican: “Nuestro tratamiento agregó un gen normal a las neuronas dañadas en el cerebro, lo cual fue suficiente para restaurar su función normal. El retorno del gen normal en su totalidad es particularmente importante para tratar el síndrome de Dravet, porque en diferentes niños la mutación ocurre en diferentes lugares del gen, y la inyección de un gen completo es un tratamiento uniforme adecuado para todos los pacientes con síndrome de Down. Además, descubrimos que el virus elegido para el estudio infecta muchas células nerviosas en el cerebro y se propaga ampliamente más allá del lugar de la inyección, lo que aumenta su eficacia”.
La Dra. Rubinstein concluye: “El tratamiento que desarrollamos es el primero que ha demostrado ser efectivo para el síndrome de Dravet cuando se administra después de la aparición de convulsiones espontáneas, y el primero que dio como resultado una mejora en la función cognitiva de los ratones con síndrome de Down. Registramos una patente y esperamos que en el futuro el tratamiento llegue a la clínica y ayude a los niños que padecen esta grave enfermedad. Además, actualmente estamos investigando si también puede ser adecuado para otras enfermedades genéticas del neurodesarrollo. La plataforma que desarrollamos es una plataforma plug & play para terapias genéticas, y tal vez en el futuro podamos incluir en el virus portador diferentes tipos de material genético normal para tratar enfermedades adicionales”.
